Sau cái chết của nhà lý luận Ber Borochov, cánh tả và cánh hữu của Poale Zion chia rẽ năm 1919 và Ben-Gurion cùng người bạn Berl Katznelson lãnh đạo phái cánh hữu của phong trào Lao động Zionist. Poale Zion cánh hữu thành lập Ahdut HaAvoda với Ben-Gurion là lãnh đạo năm 1919. Năm 1920 ông hỗ trợ việc thành lập và sau đó trở thành tổng thư ký của Histadrut, Liên đoàn Lao động Zionist tại Palestine.

Năm 1930, Hapoel Hatzair (được A. D. Gordon thành lập năm 1905) và Ahdut HaAvoda cùng tập hợp lực lượng để thành lập Mapai, đảng lao động Zionist cánh hữu hơn (nó vẫn là một tổ chức cánh tả, nhưng không tả như những phe phái khác) dưới sự lãnh đạo của Ben-Gurion. Cánh tả của Lao động Zionism được đại diện bởi Mapam. Lao động Zionism trở thành khuynh hướng chủ chốt trong Tổ chức Zionist Thế giới và vào năm 1935 Ben-Gurion trở thành chủ tịch của hội đồng hành pháp của Cơ quan Do Thái cho Palestine, một vai trò ông giữ cho tới khi thành lập nhà nước Israel năm 1948.

Trong Cuộc nổi dậy của người Ả Rập tại Palestine năm 1936–1939, Ben-Gurion chủ trương một chính sách kiềm chế ("Havlagah") theo đó Haganah và các nhóm Do Thái khác không trả đũa các vụ tấn công của người Ả Rập chống lại thường dân Do Thái, chỉ tập trung vào việc phòng vệ. Năm 1937, Uỷ ban Peel đề xuất chia Palestine thành các khu vực Ả Rập và Do Thái và Ben-Gurion ủng hộ chính sách này. Điều này dẫn tới cuộc xung đột với Ze'ev Jabotinsky người phản đối sự phân chia và vì thế những người ủng hộ Jabotinsky chia rẽ với Haganah và rời bỏ Havlagah.

Ngôi nhà Ben Gurion, nơi ông đã sống từ năm 1931 trở về sau, và một khoảng thời gian trong năm từ sau năm 1953, hiện là một bảo tàng tại Tel Aviv.

Người Ả Rập Palestine

Ben-Gurion công nhận sự gắn bó chặt chẽ của người Ả Rập Palestine với vùng đất nhưng hy vọng rằng điều này sẽ được khắc phục với thời gian. Nahum Goldman, chủ tịch của Đại hội Do Thái Thế giới, đã viết rằng trong một cuộc thảo luận về "vấn đề Ả Rập" năm 1956, Ben-Gurion đã nói: "Tại sao người Ả Rập phải tạo lập hòa bình? Nếu tôi là một lãnh đạo Ả Rập tôi sẽ không bao giờ tạo ra các thoả thuận với Israel. Điều này là tự nhiên: chúng ta đã chiếm quốc gia của họ... Đã có chủ nghĩa chống Xê mít, những kẻ Phát xít, Hitler, Auschwitz, nhưng liệu đó là lỗi của họ? Họ chỉ thấy một điều: chúng ta đã tới đây và lấy cắp quốc gia của họ. Tại sao họ phải chấp nhận điều đó? Có lẽ họ có thể quên trong một hay hai thế hệ, nhưng ở thời điểm hiện tại không có cơ hội nào cả. Vì thế nó rất đơn giản: chúng ta phải mạnh mẽ và duy trì một quân đội hùng mạnh."[2]Goldman đã chỉ trích Ben-Gurion về cái ông coi là sự xung đột của Ben-Gurion trong cách tiếp cận với thế giới Ả Rập. Goldman viết rằng "Ben-Gurion là người chịu trách nhiệm chủ yếu về chính sách chống Ả Rập, bởi chính ông là người đã tạo ra tư tưởng cho nhiều thế hệ người Israel."[2]

Quan điểm rằng cách đánh giá của Ben-Gurion về những tình cảm của người Ả Rập khiến ông nhấn mạnh tới nhu cầu phải xây dựng sức mạnh quân đội Do Thái được ủng hộ bởi Simha Flapan, người đã trích dẫn rằng Ben-Gurion đã phát biểu vào năm 1938: "Tôi tin ở sức mạnh của chúng ta, ở sức mạnh chúng ta sẽ có, và nếu nó sẽ như vậy thoả thuận sẽ hiện ra..."[3]

Người Anh

Sách trắng 1939 quy định rằng sự di cư của người Do Thái vào Palestine bị giới hạn ở mức 15.000 người mỗi năm, và sau đó sẽ phụ thuộc vào sự đồng ý của người Ả Rập. Những giới hạn cũng được thiết lập với quyền của người Do Thái trong việc mua đất đai từ người Ả Rập. Sau điều này Ben-Gurion đã thay đổi chính sách của mình với người Anh, nói rằng: "Hoà bình tại Palestine không phải là tình hình tốt nhất để cản trở chính sách của Sách trắng".[4] Ben-Gurion tin một giải pháp hoà bình với người Ả Rập là không thể có và nhanh chóng bắt đầu chuẩn bị Yishuv cho chiến tranh. Theo Teveth thông qua chiến dịch của ông huy động Yishuv để hỗ trợ nỗ lực chiến tranh của Anh, ông hô hào xây dựng một hạt nhân cho một "quân đội Hebrew ", và thành công của ông trong nỗ lực này sau này đã mang lại thắng lợi cho Chủ nghĩa phục quốc Do Thái trong cuộc chiến đấu để thành lập một nhà nước Do Thái.'[5]

Trong Thế chiến II, Ben-Gurion khuyến khích người Do Thái Palestine tình nguyện tham gia quân đội Anh. Ông đã có một câu nói nổi tiếng với người Do Thái "ủng hộ người Anh như không hề có Sách trắng và phản đối Sách trắng như không có cuộc chiến".[6] Khoảng 10% dân cư Do Thái tại Palestine đã tình nguyện tham gia quân đội Anh, gồm cả nhiều phụ nữ. Cùng lúc ấy Ben-Gurion giúp cho nhập cư bất hợp pháp hàng nghìn người Do Thái châu Âu tị nạn vào Palestine trong một giai đoạn khi người Anh đặt ra các hạn chế nghiêm khắc với sự nhập cư của người Do Thái.

Năm 1946 Ben-Gurion đồng ý rằng Haganah có thể hợp tác với Irgun của Menachem Begin trong việc chiến đấu cùng người Anh. Ben-Gurion ban đầu đồng ý với kế hoạch của Begin thực hiện cuộc đánh bom khách sạn Vua David năm 1946, với ý định quấy nhiễu (chứ không phải giết hại) quân đội Anh đồn trú ở đó. Tuy nhiên, khi những nguy cơ về giết người với số lượng lớn trở thành rõ rệt, Ben-Gurion đã nói với Begin ngừng chiến dịch; Begin đã từ chối.[7]

Sự nhập cư bất hợp pháp của người Do Thái dẫn tới áp lực trên người Anh rằng họ phải cho phép sự nhập cư của người Do Thái (như được yêu cầu bởi Uỷ quyền của Hội quốc Liên) hay ra đi - họ đã chọn ra đi vào năm 1948, và không thay đổi các hạn chế của mình, sau một nghị quyết của Liên hiệp quốc về việc phân chia lãnh thổ giữa người Do Thái và người Ả Rập.

Các đảng tôn giáo và giữ nguyên trạng

Tháng 9 năm 1947 Ben-Gurion đạt tới một thoả thuận giữ nguyên trạng với đảng Chính thống Agudat Yisrael. Ông đã gửi một bức thư cho Agudat Yisrael nói rằng tuy ông cam kết thành lập một nhà nước phi thần quyền với tự do tôn giáo ông hứa hẹn rằng Shabbat sẽ là ngày nghỉ lễ chính thức của Israel, rằng trong những bếp ăn do nhà nước cung cấp sẽ có thực phẩm Kosher, rằng mọi nỗ lực sẽ được thực hiện để tạo lập một nền pháp lý duy nhất cho các gia đình Do Thái, và rằng mỗi lĩnh vực sẽ được trao quyền tự quyết về giáo dục, với các điều kiện tiêu chuẩn tối thiểu về chương trình học phải được tuân thủ[8].

Ở một mức độ lớn hơn bức thư (hay thoả thuận) này cung cấp một khuôn khổ cho công việc tôn giáo tại Israel (ví dụ không có những cuộc hôn nhân dân sự, như ở các thời kỳ Uỷ trị) và thường là một dấu mốc để so sánh tình trạng.

Lãnh đạo quân sự và cuộc Trục xuất người Palestine năm 1948

Trong cuộc Chiến tranh Ả Rập-Israel năm 1948 Ben-Gurion giám sát các chiến dịch quân sự của nhà nước non trẻ. Trong những tuần đầu tiên sau khi Israel tuyên bố độc lập, ông đã ra lệnh thay thế mọi tổ chức du kích bởi một quân đội quốc gia, Các lực lượng Phòng vệ Israel (IDF). Về mặt này, Ben-Gurion đã sử dụng một bàn tay sắt với Vụ việc Altalena, một chiếc tàu chở vũ khí được Irgun mua. Ông nhấn mạnh rằng mọi vũ khí phải được chuyển giao qua IDF. Khi cuộc đọ súng bùng nổ trên bãi biển Tel Aviv ông đã ra lệnh chiếm nó bằng vũ lực và nổ súng vào con tàu. Mười sáu chiến binh Irgun và ba lính IDF thiệt mạng trong vụ việc này. Sau chính sách hướng tới một lực lượng quân đội duy nhất, ông cũng ra lệnh giải tán các cơ quan chỉ huy Palmach và các đơn vị của nó được sáp nhập vào trong IDF, với sự căm tức của rất nhiều thành viên của tổ chức này.

Với tư cách lãnh đạo Cơ quan Do Thái, Ben-Gurion trên thực tế là lãnh đạo của những người Do Thái Palestine thậm chí trước khi nhà nước được tuyên bố thành lập. Ở cương vị này, Ben-Gurion đã đóng một vai trò quan trọng trong cuộc Chiến tranh năm 1948 và cuộc trục xuất người Palestine sau đó. Khi các hồ sơ cùng giấy tờ khác của IDF được giải mật vào cuối thập niên 1980, các học giả đã bắt đầu đánh giá các sự kiện và vai trò của Ben Gurion[9].

Thành lập Israel

Ngày 14 tháng 5, ngày cuối cùng của nền Uỷ trị Anh, Ben-Gurion tuyên bố nền độc lập của nhà nước Israel. Trong lễ tuyên ngôn độc lập của Israel, ông nói rằng nhà nước mới sẽ "ủng hộ sự bình đẳng hoàn toàn về xã hội và chính trị của mọi công dân của mình, không phân biệt sắc tộc, tín ngưỡng hay giới tính."